Univ ersidad Au t o ´ noma de Guerrero

Unidad Acad´emica de Matema´ticas Maestr´ıa en Matem´aticas Aplicadas

Estimac i o ´ n ba y esiana de par ´ ametros del modelo minimal en sujetos diab ´ eticos tip o 2

T E S I S

PARA OBTENER EL GRADO DE:

Maestro en Matem´aticas Aplicadas

PRESENTA:

Jos´e Miguel Moya Curbelo

DIRECTORES DE TESIS:

Dr. Ram´on Reyes Carreto

M. en C. Cruz Vargas de Le´on

Abril del 2019

Dedicatoria

A mi madre Idalmis Curbelo Solares quien ha sido y es mi gu´ıa en el tren de la vida. Ella quien ha sabido guiarme por cada uno de los embarques y desembarques agradables, y no tan agradables en este viaje. Quien de su boca nunca hubo un quiz´as. La que en todo momento me apoy´o y ha estado a mi lado en esta traves´ıa lejos de mi familia. A ella en

esp e cial va este, mi m ´ as gr ande lo gr o hasta el momento.

A mis abuelos Julia Solares Rodr´ıguez y Sabino Curbelo Horta quienes me han dado todo su amor y carin˜o a lo largo de toda mi vida, de los cuales he aprendido y son una gu´ıa

espiritual para seguir adelante.

A mi “p ap ´ a”Juan A meneir o Gar c ´ ıa p or to do su tiemp o y p aciencia c onmigo. Por to das las ense n ˜ anzas y c onsejos que me ha dado a lo lar go de to da mi vida. Por ser mi g u ´ ıa p aterna a

tr av ´ es de los a n ˜ os y estar en to do momento a mi lado.

A mi esposa A liannys R eyes Mar t ´ ın quien c on su amor y de dic aci ´ on ha estado a mi lado en esta etapa de nuestras vidas. La que me ha cuidado y ha compartido los buenos y malos momentos, la que ha estado en los momentos dif´ıciles y a la cual amo.

A mi familia en general, quien me ha apoyado en esta traves´ıa lejos de ellos poniendo toda

su confianza en mi.

Agradecimientos

A mi asesor R am ´ on R eyes Carr eto quien me ha guiado en to do momento en la r e alizaci ´ on de este tr ab ajo y de quien sin su ayuda no hab r ´ ıa sido p osible la culminaci ´ on exitosa del

mismo.

A mi asesor Cruz V ar gas de L e ´ on p or to do el ap oyo y la ayuda brindada. Por brindarme su tiempo y conocimiento, sin el cual este trabajo no se hubiera podido realizar.

A mi profesor Flaviano God´ınez Jaimes quien me ha apoyado mucho durante el transcurso

de la maestr´ıa y al cual le estoy muy agradecido.

A mi amigo Alian Li Mart´ın quien ha estado en todo momento a mi lado, de quien he recibido todo su apoyo y con el cual he compartido buenos y malos momentos a lo largo de

todo este tiempo.

A mis c omp a n ˜ eros cub anos, esa gr an familia aq u ´ ı en M´exico; en especial para Laima Imbert

R o d r ´ ıguez quien me ayud ´ o mucho p ar a estar hoy aq u ´ ı.

A mi c omp a n ˜ er a Ely So l ´ ıs A lonso p or to do el ap oyo y el tiemp o brindado desde el principio

de esta maestr´ıa hasta la fecha.

A los pr ofesor es de la Maest r ´ ıa en Matem ´ atic as Aplic adas p or to das sus ense n ˜ anzas y el

tiemp o emple ado en mi formaci ´ on.

Resumen

El modelo minimal de regulaci´on de la glucosa es una herramienta matem´atica utilizada cl´ınicamente para entender los efectos combinados de la secreci´on de insulina y la sensibilidad a la insulina en la tolerancia a la glucosa y el riesgo de diabetes mellitus tipo 2. El objetivo de este trabajo consisti´o en estimar los par´ametros del modelo minimal de regulaci´on de la glucosa mediante la metodolog´ıa bayesiana. El estudio se llev´o a cabo con datos de glucosa e insulina de 10 sujetos diab´eticos tipo 2, para ello fue necesario realizar una interpolaci´on lineal de los datos de insulina y aproximar la media de la funci´on de verosimilitud mediante el m´etodo num´erico de Runge Kutta de cuarto orden. Se obtuvieron dos distribuciones a posteriori mediante Cadenas de Markov Monte Carlo, una empleando distribuciones a prioris uniformes para los par´ametros y otra que utiliza una distribuci´on a priori refinada para el par´ametro que representa el ´ındice de sensibilidad a la insulina. Los resultados obtenidos fue- ron comparados con resultados de estudios de m´ınimos cuadrados lleg´andose a la conclusi´on que la inferencia bayesiana result´o ser mejor. Para seleccionar uno de los modelos que em- plean las distribuciones a prioris antes mencionadas, se llev´o a cabo una comparaci´on basada en el Criterio de Devianza, la ra´ız cuadrada de la media de los cuadrados de los residuos y el Factor Bayes. Se concluye que en el caso de sujetos diab´eticos tipo 2 el uso de distribuciones a prioris uniformes independientes es una buena alternativa estad´ıstica para la estimaci´on de par´ametros utilizando el modelo minimal de regulaci´on de la glucosa.

Abstract

The minimal model of glucose regulation is a mathematical tool used clinically to unders- tand the composite effects of insulin secretion and insulin sensitivity on glucose tolerance and the risk of type 2 diabetes mellitus. The goal of this work is to estimate the parameters of the minimal model of glucose regulation through the bayesian approach. The study was carried out with glucose and insulin data from 10 diabetic type 2 subjects. For this, it was necessary to carry out a linear interpolation of the insulin data and to approximate the mean of the likelihood function by means of the numerical method of fourth order Runge-Kutta. Two posterior distributions were obtained using Markov chains Monte Carlo method, one using uniform a priori distributions for the parameters and another using a refined a priori distribution for the parameter of insulin sensitivity index. We compared our results with least squares results of another studies, reaching the conclusion that the bayesian inference turned out to be better. To select one of the models with a priori distributions mentioned above, we used the Deviance Information Criterion, the square root of the mean square of the residuals and the Bayes Factor. It is concluded that in the case of type 2 diabetic subjects the use of independent uniform a priori distributions is a good statistical alternative for the estimation of parameters using the minimal model of glucose regulation.

´Indice general

1. Introduccio´n 1

1.1. Diabetes Mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1.2. Fisiolog´ıa de la insulina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

1.3. El modelo minimal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.4. Planteamiento del problema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

1.5. Objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2. Antecedentes 9

2.1. Antecedentes Biol´ogicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2.2. Antecedentes Matem´aticos ........................................................................................... 11

3. Marco Te´orico 18

3.1. El principio de m´ınimos cuadrados ordinarios........................................................... 18

3.2. Inferencia Bayesiana....................................................................................................... 19

3.2.1. Regla de Bayes................................................................................................... 20

3.2.2. Distribuciones a priori no informativas.......................................................... 20

3.2.3. Estimadores bayesianos.................................................................................... 21

3.3. Cadenas de Markov Monte Carlo................................................................................ 22

3.3.1. Integraci´on Monte Carlo .................................................................................. 22

3.3.2. Cadenas de Markov........................................................................................... 23

3.3.3. El algoritmo de Metropolis-Hastings.............................................................. 24

3.4. Diagn´ostico de Gelman y Rubin .................................................................................. 25

3.5. Factor Bayes................................................................................................................... 26

3.6. Criterio de Informaci´on de Devianza ........................................................................... 27

I

3.7. La ra´ız cuadrada de la media de los cuadrados de los residuos............................... 29

3.8. Interpolaci´on lineal ........................................................................................................ 29

3.9. M´etodo num´erico Runge-Kutta ................................................................................... 30

4. Metodolog´ıa 33

4.1. Sujetos, protocolo y datos............................................................................................ 33

4.2. El modelo minimal de un compartimento.................................................................. 33

4.3. Interpolaci´on lineal de los datos de insulina ............................................................... 34

4.4. Modelo estad´ıstico............................................................................................................................................... 34

4.5. Inferencia bayesiana........................................................................................................ 35

4.5.1. Funci´on de verosimilitud .................................................................................. 35

4.5.2. Distribuciones a prioris uniformes para todos los par´ametros ...................... 35

4.5.3. Distribuci´on a priori refinada para S I y uniforme para los dem´as par´ame-

tros...................................................................................................................... 36

4.5.4. Distribuci´on a posteriori .................................................................................. 37

4.5.5. Comparaci´on de modelos ................................................................................. 37

5. Resultados y discusi´on 38

5.1. Distribuciones a prioris uniformes para todos los par´ametros .................................. 39

5.2. Distribuci´on a priori refinada para S I y uniforme para los dem´as par´ametros 47

5.3. Comparaci´on de modelos .............................................................................................. 55

6. Conclusiones 57

Referencias 58

Anexos 65

Ca p ´ ıtulo 1

In tro ducc i o ´ n

1.1. Diabetes Mellitus

La diabetes mellitus, m´as conocida simplemente como “diabetes”, es una afecci´on cr´onica que se produce cuando se dan niveles elevados de glucosa en sangre debido a que el organismo deja de producir o no produce suficiente cantidad de la hormona denominada insulina, o no logra utilizar dicha hormona de modo eficaz [1]. La insulina es una hormona esencial, fabricada en una gl´andula del organismo denominada p´ancreas, que transporta la glucosa desde el torrente sangu´ıneo hacia las c´elulas del organismo, en donde la glucosa se convierte en energ´ıa. La falta de insulina o la incapacidad de las c´elulas de responder ante la misma provoca un alto nivel de glucosa en sangre o hiperglucemia, que es la principal caracter´ıstica de la diabetes.

La clasificaci´on y el diagn´ostico de la diabetes son complejos y han sido tema de muchas consultas, debates y revisiones a lo largo de muchas d´ecadas, pero hoy d´ıa est´a generalmente aceptado que existen principalmente tres tipos de diabetes: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 y diabetes gestacional.

Los criterios de diagn´ostico de diabetes se han debatido y se han actualizado a lo largo de d´ecadas, pero, segu´n los criterios actuales de la Organizaci´on Mundial de la Salud (OMS), se diagnostica diabetes mediante la observaci´on de niveles elevados de glucosa en sangre. Se debe diagnosticar la diabetes cuando se cumplan uno o m´as de los siguientes criterios [2, 3]:

Glucosa en plasma en ayunas es mayor o igual a 7 .0 mmol/L (126 mg/dl) 1,

Glucosa en plasma tras dos horas de haber ingerido por v´ıa oral una carga de glucosa de 75 g,

El nivel de glucosa en una muestra tomada en una hora al azar sea mayor que

11 .1 mmol/L (200 mg/dl).

La diabetes tipo 2 es la forma m´as frecuente de diabetes y representa alrededor del 90 % del total de casos de dicha afecci´on [4–6]. En la diabetes tipo 2, la hiperglucemia es el resultado de una producci´on inadecuada de insulina y la incapacidad del organismo de responder plenamente a dicha hormona, que se define como resistencia a la insulina. Durante un estado de resistencia a la insulina, esta es ineficaz y, por lo tanto, en un principio, se dispara la producci´on de insulina a fin de reducir el aumento de los niveles de glucosa pero, con el tiempo, puede desarrollarse un estado de producci´on relativamente inadecuado de insulina.

A nivel mundial, la prevalencia de diabetes tipo 2 es alta y est´a creciendo en todas las regiones del planeta. Es probable que este incremento venga potenciado por el envejecimiento de la poblaci´on, el desarrollo econ´omico y el aumento de la urbanizaci´on, que conllevan un tipo de vida m´as sedentario y un mayor consumo de alimentos poco saludables, vinculados a la obesidad [7].

1.2. Fisiolog´ıa de la insulina

El descubrimiento de la insulina por parte de Banting y Best a principios de la d´ecada de 1920 marc´o el comienzo de una nueva era de investigaci´on de la diabetes que se centr´o en el estudio de la insulina y la biolog´ıa de las c´elulas productoras de hormonas del p´ancreas. El p´ancreas es una gl´andula digestiva compuesta por componentes exocrinos y endocrinos que secretan enzimas digestivas y hormonas, respectivamente [8]. El componente exocrino constituye aproximadamente el 95 % de la masa del p´ancreas, y consiste en c´elulas acinares y c´elulas ductales. El componente endocrino maduro del p´ancreas, organizado en estructuras conocidas como los islotes de Langerhans, comprende aproximadamente el 2 % de la masa total del o´rgano. En el adulto, los islotes de Langerhans est´an compuestos principalmente por cinco tipos de c´elulas secretoras de hormonas discretas: las c´elulas αproducen glucag´on 2, las c´elulas βproducen insulina y el polip´eptido amiloide de los islotes, las c´elulas δproducen somatostatina, las c´elulas PP producen el polip´eptido pancre´atico y las c´elulas Eproducen ghrelina.

La c´elula βproductora de insulina es quiz´as el tipo de c´elula endocrina m´as estudiada, en gran parte debido a las implicaciones para la comprensi´on de la patog´enesis y el tratamiento de la diabetes. La producci´on y acci´on de la insulina puede ser descrita de la siguiente manera:

Valores elevados de glucosa en sangre promueven la liberaci´on de insulina por parte del p´ancreas. Esta insulina estimula la formaci´on de gluc´ogeno 4, que a su vez reduce la producci´on de glucosa del h´ıgado y como consecuencia disminuye la glucosa en sangre. Adema´s la insulina estimula la absorci´on de glucosa de la sangre en las c´elulas de tejidos como los mu´sculos, el cerebro y la grasa.

Valores bajos de glucosa en sangre promueven la liberaci´on de glucag´on por parte del p´ancreas. Este glucag´on estimula la degradaci´on del gluc´ogeno, que a su vez aumenta la producci´on de glucosa del h´ıgado y como consecuencia aumenta la glucosa en sangre.

Debido a la importancia de las c´elulas βen la patog´enesis y tratamiento de la diabetes, es necesario el estudio de modelos matem´aticos que ayuden a describir el comportamiento de dicha c´elula.

1.3. El modelo minimal

El modelo minimal fue propuesto hace m´as de 35 an˜os [9]. A pesar de su simplicidad, se sigue utilizando hoy en d´ıa como una herramienta cl´ınica y como un enfoque para com prender los efectos compuestos de la secreci´on de insulina y la sensibilidad a la insulina en la tolerancia a la glucosa y el riesgo de diabetes mellitus tipo 2. Los supuestos originales del modelo han conducido a una comprensi´on de la cin´etica 5 de la insulina in vivo, as´ı como a la importancia relativa de la falla compensatoria de las c´elulas βen la patog´enesis de la diabetes.

La c´elula βes una c´elula compleja que demuestra la secreci´on de insulina bif´asica, con una respuesta que se ve alterada por la historia previa de estimulaci´on y una curva de respuesta no lineal. Estas caracter´ısticas complejas de las c´elulas βno son susceptibles de representaciones simples en t´erminos matem´aticos [10]. Sin embargo, Bergman y colaboradores demostraron que es posible explotar el modelado matem´atico y obtener informaci´on sustancial sobre la regulaci´on de la glucosa en sangre, al tiempo que se evitan los obst´aculos inherentes a la descripci´on de la funci´on de las c´elulas βen t´erminos matem´aticos [10]. Para ello, Bergman y colaboradores aprovecharon la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, conocida por sus siglas en ingl´es como IVGTT. Modificaron la prueba realizando mediciones frecuentes de glucosa en plasma e insulina despu´es de la inyecci´on de glucosa, revelando as´ı la compleja relaci´on din´amica entre la glucosa en plasma y la insulina.

Aunque la relaci´on de circuito cerrado entre la glucosa y la insulina permanece intacta durante la IVGTT, los datos resultantes se pueden describir mediante un modelo de est´ımulo- respuesta (entrada-salida) de los tejidos extrapancre´aticos que utilizan glucosa. La insulina plasm´atica medida durante la IVGTT representa el est´ımulo para los tejidos que utilizan glucosa y la glucemia 6 es la respuesta.

Bergman y colaboradores aplicaron el principio de la navaja de Occam, es decir, se pregun- taron cu´al ser´ıa el modelo m´as simple basado en una fisiolog´ıa conocida que podr´ıa explicar la relacion insulina-glucosa revelada en los datos. Dicho modelo deb´ıa ser lo suficientemente simple para tener en cuenta totalmente la glucosa medida (dada la entrada de insulina), pero deb´ıa ser posible, al utilizar t´ecnicas matem´aticas, estimar todos los par´ametros caracter´ısti- cos del modelo a partir de un u´nico conjunto de datos. Como resultado obtuvieron el modelo minimal de dos compartimentos (2CMM) que describe la din´amica de la glucosa-insulina presentado a continuaci´on:

donde

G( t) [ mg /dl] es la concentraci´on de glucosa en sangre en el tiempo t [minutos 7];

X( t) [ min 1] es una funci´on auxiliar que representa la actividad de captaci´on de glucosa en el tejido excitable con insulina, proporcional a la concentraci´on de insulina en un

compartimento “remoto”;

I( t) [ µU I /ml] 8 es la concentraci´on de insulina en la sangre;

G b [ mg/dl] es la glucemia basal del sujeto;

I b [ µUI/ml] es la insulinemia 9 basal del sujeto;

G 0 [ mg /dl] es la glucemia te´orica en el momento 0 despu´es del bolo instant´aneo de glucosa;

S G [ min 1] es la tasa constante de glucosa y “acci´on masiva”, es decir, la tasa constante independiente de la insulina y de la absorci´on de glucosa en el tejido, denominada

“efectividad de la glucosa”;

p 2 [ min 1] es la tasa constante que expresa la disminuci´on espont´anea de la capacidad de absorci´on de glucosa en los tejidos;

S I [ min 1 /µU ml 1] es el ´ındice de sensibilidad a la insulina;

γ[( µU I /ml])( mg /dl) 1 min 1] es la tasa de liberaci´on pancre´atica de insulina despu´es del bolo, por minuto y por mg /dlde concentraci´on de glucosa por encima de la glucemia

“objetivo”;

h[ mg /dl] es la “glucemia objetivo”pancre´atica;

n[ min 1] es la tasa constante de descomposici´on de primer orden para la insulina en plasma.

1.4. Planteamiento del problema

Para estudiar la homeostasis 10 de la glucosa-insulina como un sistema din´amico, es desea- ble un modelo u´nico. Con este fin, el acoplamiento simple de las dos partes originales del modelo minimal no es apropiado, ya que se puede demostrar que, para combinaciones ob- servadas comu´nmente de valores de par´ametros, el modelo acoplado no admite un equilibrio y la concentraci´on de insulina activa en el compartimento remoto aumenta sin l´ımites [11]. El modelo minimal de regulaci´on de la glucosa [12] o modelo minimal de un compartimento durante una IVGTT est´a dado por las ecuaciones:

El modelo minimal de regulaci´on de la glucosa presenta dos par´ametros de suma im- portancia S I y S G. El concepto de resistencia a la insulina (el inverso de la sensibilidad a la insulina) [13] es un factor importante en la patog´enesis de la diabetes tipo 2 ya que los sujetos m´as resistentes a la insulina (es decir, aquellos con valores de S I m´as bajos) tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar diabetes. La hiperglucemia es la principal caracter´ıstica de la diabetes, de no controlarse, puede provocar dan˜os a largo plazo en varios o´rganos del cuerpo, que conllevan al desarrollo de complicaciones sanitarias discapacitantes y peligro- sas para la supervivencia tales como enfermedades cardiovasculares, neuropat´ıa, nefropat´ıa o enfermedades oculares que acaban en retinopat´ıa y ceguera. Por otra parte, si se logra con- trolar la diabetes adecuadamente, estas graves complicaciones se pueden retrasar o prevenir. La aparici´on de diabetes tipo 2 suele ser lenta y se acostumbra presentar sin los trastor- nos metab´olicos agudos que aparecen en la diabetes tipo 1, por lo que resulta muy dif´ıcil determinar el momento exacto de su aparici´on. Como resultado, a menudo transcurre un per´ıodo prolongado previo a la detecci´on, ya que entre un tercio y la mitad del total de casos de diabetes tipo 2 de la poblaci´on podr´ıan estar sin diagnosticar porque son asintom´aticos durante varios an˜os [1]. Debido a esto es de suma importancia obtener una buena estimaci´on de los par´ametros que intervienen en el modelo minimal de cin´etica de la glucosa durante una IVGTT, ya que podr´ıa ayudar al diagn´ostico de diabetes tipo 2 y as´ı prevenir muchas de estas complicaciones asociadas a esta afecci´on.

El modelo minimal de regulaci´on de la glucosa puede ser escrito de la siguiente forma

donde θson los par´ametros que caracterizan el modelo minimal y ylas observaciones recopi- ladas que forman parte de un conjunto de datos. El problema hacia adelante es encontrar y dado θ [14]. Calcular G( θ) implica resolver el sistema compuesto por (1.4) y (1.5).

Un problema importante es que las observaciones reales siempre contienen cierta cantidad de ruido. Dos formas comunes en que puede presentarse el ruido son la falta de precisi´on en las lecturas del instrumento y el redondeo num´erico. Por lo tanto, se puede visualizar los da- tos como consistentes generalmente de observaciones sin ruido de un experimento “perfecto”, y tr ue , m´as un componente de ruido aleatorio η,

donde y true satisface exactamente (1.6) para θ igual al modelo verdadero, θ true, y se asume que la modelaci´on hacia delante es exacta. Se puede ver que es matem´aticamente posible, aunque en la pr´actica indeseable, ajustar tambi´en todo o parte de ηpor (1.6). Con frecuencia ocurre que una soluci´on para θque est´a influenciada incluso por una pequen˜a amplitud de ruido η, puede tener poca o ninguna correspondencia con θ true.

En este estudio, G es un sistema de dos ecuaciones diferenciales que representa al modelo minimal de regulaci´on de la glucosa como (1.4) y (1.5). El enfoque de este trabajo est´a en el pr oblema inverso que consiste en encontrar θdado yutilizando la metodolog´ıa bayesiana.

1.5. ObjetivosObjetivo general:

Estimar mediante el enfoque bayesiano los par´ametros S I , S G , p 2 y la condici´on inicial G 0

del modelo minimal de la regulaci´on de la glucosa en sujetos diab´eticos tipo 2.

Objetivos Espec´ıficos:

Utilizar dos conjuntos de distribuciones a priori.

Obtener las estimaciones puntuales de los par´ametros y sus intervalos cre´ıbles.

Seleccionar el modelo que m´as ajuste a los datos.

Comparar los resultados obtenidos con resultados de m´ınimos cuadrados de estudios previos.

Cap´ıtulo 2

Antecedentes

La historia de vida del llamado modelo minimal de regulaci´on de la glucosa se remonta a lo largo de tres d´ecadas y media. Este modelo matem´atico fue presentado por primera vez en 1979 por Bergman y colaboradores [9]. En este trabajo los autores evaluaron la factibilidad de utilizar un modelo matem´atico para estimar la sensibilidad a la insulina. Un bolo de glucosa de 100, 200 o 300 mg/kg fue inyectado en perros. La medida de la evoluci´on temporal de la insulina se consider´o como la entrada y la disminuci´on de la concentraci´on de glucosa como la salida del sistema fisiol´ogico que almacena y usa la glucosa. Los autores consideraron siete modelos matem´aticos de captaci´on de glucosa que fueron comparados para obtener la mejor representaci´on de la desaparici´on de la glucosa. Como resultado se obtuvo lo que hoy se conoce como modelo minimal de regulaci´on de la glucosa.

2.1. Antecedentes Biol´ogicos

En 1990 Cutfield y colaboradores [15] propusieron aplicar el modelo minimal modificado (MMM) para obtener mediciones de la sensibilidad a la insulina en nin˜os. Este modelo mini- mal modificado consiste en un m´etodo que evalu´a la sensibilidad a la insulina S I . Mediante un an´alisis matem´atico calcula la relaci´on entre el cambio en la insulina y la declinaci´on de la glucosa despu´es de un bolo de glucosa, seguido 20 minutos m´as tarde por un bolo de tol-butamida 11. Realizaron una prueba abreviada de MMM de 90 minutos en 50 nin˜os que eran hermanos de pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina y 7 voluntarios adultos sanos; compararon los resultados con la prueba est´andar de MMM de 180 minutos en 11 de estos sujetos. Como resultado concluyeron que el m´etodo abreviado de MMM es una t´ecnica segura, precisa y v´alida para la medici´on de la sensibilidad a la insulina en nin˜os.

En ese mismo an˜o Welch y colaboradores [16] demostraron que la administraci´on de insu- lina permite que el an´alisis de la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa frecuentemente muestreada (FSIGT por sus siglas en ingl´es) del modelo minimal se aplique a sujetos diab´eti- cos y normales, lo que proporciona informaci´on acerca de la captaci´on de glucosa mediada por insulina y no insulina, as´ı como la sensibilidad a la insulina y la secreci´on de insulina.

En 1993 Steil y colaboradores [17] propusieron un trabajo en el cual hac´ıan una reducci´on del nu´mero de muestras necesarias para aplicar una prueba FSIGT. Para ese entonces era conocida la modificaci´on del FSIGT mediante la administraci´on de un bolo de tolbutamida. Para reducir el nu´mero total de muestras, eligieron un programa de muestras que minimiza la varianza de las estimaciones de los par´ametros y el error en la reconstrucci´on del perfil de insulina en plasma. Las estimaciones de S I, obtenidas del programa de muestreo reducido se compararon con las obtenidas con el programa de muestreo completo. En los 10 individuos, las estimaciones de S I eran casi id´enticas. Los autores llegaron a la conclusi´on de que el pro- grama de muestreo reducido proporciona una estimaci´on insesgada de S I en una poblaci´on y una estimaci´on individual generalmente est´a dentro del 20 % de la obtenida con el programa de muestreo completo. Un an´alisis similar para S G mostr´o que este par´ametro estaba igual- mente bien determinado a partir de la reducci´on en comparaci´on con el programa completo de la muestra.

La evaluaci´on de la sensibilidad a la insulina en sujetos con diabetes mellitus no depen- diente de insulina (NIDDM) es de suma importancia pero intr´ınsecamente dif´ıcil. El modelo minimal est´andar (modelo minimal fr´ıo), denominado as´ı por Avorago y colaboradores [18] se hab´ıa propuesto para ese entonces, junto con un protocolo de insulina modificada, pero las estimaciones de sensibilidad a la insulina mostraron una precisi´on deficiente [19]. Avo- rago y colaboradores [18] proponen el modelo minimal caliente identificado a partir de una IVGTT marcada isot´opicamente estable, modificada con la administraci´on de insulina, como un m´etodo altamente confiable para estimar la sensibilidad a la insulina S I y la declinaci´on de glucosa fraccional en sujetos NIDDM. Los autores muestran adem´as que su protocolo permite determinar la sensibilidad a la insulina y la efectividad de la glucosa en sujetos NIDDM con muy buena precisi´on, incluso cuando son muy bajos y el modelo minimal est´andar no logra obtener estimaciones confiables.

En ese mismo an˜o 1996 Caumo y colaboradores [20] realizan un trabajo con el objetivo de explicar los hallazgos de Quon [21] y Saad [19] donde utilizan un paradigma de dos compar- timentos para la cin´etica de la glucosa lo que les permiti´o definir mejor el dominio de validez de S G y S I y explicar por qu´e el modelo minimal cl´asico funciona con dificultad en pacientes NIDDM.

En 2006 Kov´acs [22] propuso una extensi´on del modelo minimal con una parte de control interno de insulina (IIC), que representa el control de insulina propio del cuerpo humano. El modelo extendido fue verificado con experimentos cl´ınicos mediante pruebas de ingesta oral de glucosa. En este trabajo las funciones de entrada de glucosa e insulina fueron aproximadas y se estimaron los par´ametros del modelo de IIC.

Por u´ltimo en 2015, S´anchez y colaboradores [23] realizaron la estimaci´on de los par´ame- tros del modelo minimal de Bergman para la interacci´on glucosa-insulina en tres etapas: la evoluci´on de la concentraci´on de insulina, la evoluci´on de la glucosa y la interacci´on glucosa- insulina en s´ı. La estimaci´on de los par´ametros se llev´o a cabo con LabVIEW un software de ingenier´ıa de sistemas que requiere pruebas, medidas y control con acceso r´apido a hard- ware e informaci´on de datos. A trav´es de experimentos con ratones que fueron sometidos a diferentes condiciones biol´ogicas se obtienen las estimaciones de los par´ametros del modelo minimal, lo que ayud´o a explicar c´omo influyen estas estimaciones en la din´amica del modelo minimal de Bergman.

2.2. Antecedentes Matem´aticos

En 1986 Pacini y Bergman [24] desarrollaron un programa computacional para calcular la sensibilidad a la insulina y la capacidad de respuesta pancre´atica a partir de la prueba

de tolerancia a la glucosa intravenosa. A trav´es de una prueba FSIGT utilizaron un enfoque de modelado m´ınimo para ajustar dos modelos matem´aticos con datos de glucosa e insulina. Los autores utilizaron la t´ecnica de estimaci´on de m´ınimos cuadrados no lineales, empleando un algoritmo de estimaci´on de tipo gradiente, y las primeras derivadas (no conocidas anal´ıti- camente) se calculan de acuerdo con el “enfoque de sensibilidad”. El programa produce las estimaciones de los par´ametros y la precisi´on de su estimaci´on.

En el an˜o 1997 surgieron dos preguntas sobre la validez de las estimaciones de S G y S I . En primer lugar, se sospechaba que la S G del modelo minimal estaba sobreestimada y en segundo lugar, la aparici´on de valores de S I indistinguibles de cero no era despreciable en estudios cl´ınicos grandes, y su significado fisiol´ogico era incierto. Por ello Ni y colaboradores [25] exa- minaron la importancia del supuesto de un solo compartimento de distribuci´on de glucosa en el modelo minimal para la estimaci´on de S G y S I . Los autores construyeron un modelo de dos compartimentos m´as preciso, incorporando la acci´on de la insulina en la salida de la glucosa hep´atica y la captaci´on en una construcci´on previamente validada. Los resultados de dos compartimentos se compararon con los resultados del modelo minimal de un comparti- mento llegando a la conclusi´on de que las estimaciones de S G y S I del modelo minimal no son necesariamente equivalentes a los valores que emanan del modelo de dos compartimentos. Sin embargo, la muy alta correlaci´on entre los resultados de uno y dos compartimientos sugiere que las estimaciones de S G y S I derivadas del modelo minimal son ´ındices confiables de la efectividad de la glucosa in vivo y la sensibilidad a la insulina.

Otra propuesta de un 2CMM para describir la prueba IVGTT fue realizada por Vicini y colaboradores [26]. Aqu´ı los autores muestran que el 2CMM es una herramienta poderosa para evaluar el metabolismo de la glucosa in vivo debido a que permite la evaluaci´on de la sensibilidad a la insulina S I , la efectividad de la glucosa S G y la tasa de depuraci´on plasm´ati- ca (PCR).

Cobelli y colaboradores [27] describieron un 2CMM en el que incorporan ciertos conoci- mientos disponibles sobre la cin´etica de la glucosa. Los par´ametros del 2CMM se estimaron utilizando un enfoque bayesiano. Se analizaron 22 IVGTT est´andar (0.30 g/kg) en humanos normales. Para la estimaci´on de los par´ametros se utiliz´o el estimador bayesiano M´aximo a Posteriori (MAP). En el trabajo los par´ametros del modelo est´an divididos en dos componen- tes no correlacionados: el primero est´a formado por V 1, p 1, p 2 y p 3, de los cuales se supone que no se tiene conocimiento previo y el segundo componente est´a formado por los par´ametros cin´eticos de intercambio de glucosa k 21 y k 12, de los cuales se supone que se tienen algunos conocimientos previos disponibles, este conocimiento se traduce en distribuciones normales para los par´ametros k 21 y k 12. Como resultado obtienen un modelo que mejora la precisi´on de S G y las estimaciones de S I del 1CMM cl´asico a partir de una prueba IVGTT estandar en humanos normales.

Para el an˜o 2000 se hab´ıan registrado en la literatura varios intentos de construir un mo- delo satisfactorio del sistema de glucosa-insulina. El modelo minimal, que era el modelo m´as utilizado en ese momento en la investigaci´on fisiol´ogica sobre el metabolismo de la glucosa est´a compuesto de dos partes. Las dos partes se deben estimar por separado segu´n los datos disponibles. Para estudiar la homeostasis de la glucosa-insulina como un sistema din´amico u´nico, es deseable un modelo u´nico. Con este fin, el acoplamiento simple de las dos partes originales del modelo minimal no es apropiado, ya que se puede demostrar que, para com- binaciones observadas comu´nmente de valores de par´ametros, el modelo acoplado no admite un equilibrio y la concentraci´on de insulina activa en el compartimento remoto aumenta sin l´ımites. Por ello De Gaetano y Arino [11] propusieron a modo de comparaci´on un modelo de ecuaciones diferenciales con retardo distribuido, demuestran que es globalmente asint´oti- camente estable alrededor de un punto de equilibrio u´nico correspondiente a las condiciones previas al bolo, y muestran que tiene soluciones acotadas y positivas para todos los tiem- pos. Concluyeron que un modelo global unificado es te´oricamente deseable y pr´acticamente utilizable, y que cualquier modelo de este tipo debe someterse a una evaluaci´on formal para establecer su adecuaci´on y para excluir conflictos con nociones fisiol´ogicas aceptadas.

En el 2001 Vicini y Cobelli [28] propusieron investigar el uso de un enfoque poblacional y el enfoque iterativo en dos etapas (ITS), para analizar 16 sujetos sanos a partir del protocolo est´andar (sIVGTT, 0.33 g/kg de bolo de glucosa administrado en el momento 0), que permite la evaluaci´on simult´anea de la funci´on de las c´elulas β; para obtener as´ı estimaciones refinadas de S G y S I en la poblaci´on y en los sujetos individuales. Como resultado obtuvieron que el modelo de poblaci´on m´ınima de los datos de sIVGTT mejora la precisi´on de las estimaciones individuales de la efectividad de la glucosa y la sensibilidad a la insulina, como predice la teor´ıa e, incluso con muestreo reducido la mejora es sustancial.

M´as tarde en 2002 Pillonetto y colaboradores [29] presentan un enfoque bayesiano para la estimaci´on de los par´ametros del modelo minimal. Los autores hacen ´enfasis en la estima- ci´on de la sensibilidad a la insulina, par´ametro cuyas estimaciones mediante una prueba de tolerancia a la glucosa modificada en 10 sujetos diab´eticos tipo 2 por m´ınimos cuadrados, hab´ıa arrojado estimaciones muy pr´oximas a cero y por ende los intervalos de confianza en ocasiones inclu´ıan valores negativos que carecen de significado biol´ogico. Para solucionar este problema proponen distribuciones a prioris no informativas para los par´ametros S G , p 2 y G 0, mientras que para S I , proponen una distribuci´on a priori refinada. Esta u´ltima, basados en la literatura, los autores la traducen en un distribuci´on compuesta por dos partes: la primera,

una distribuci´on uniforme en el intervalo (0 ,2 × 10 4) y la segunda una distribuci´on expo-

nencial para los valores mayores a 2 × 10 4. Como resultado obtuvieron buenas estimaciones para los 10 sujetos e intervalos cre´ıbles para cada uno de ellos.

Tambi´en en 2002 se encuentra el trabajo realizado por Andersen y Højbjerre [30] donde se adoptan modelos gr´aficos como un marco de modelado poderoso y flexible para regularizar el mal planteamiento del modelo minimal como problema inverso donde se necesitan buenas estimaciones iniciales para obtener resultados eficientes. Los autores muestran c´omo el algo- ritmo de reconstrucci´on se puede implementar de manera eficiente en un enfoque bayesiano donde el muestreo posterior se realiza mediante el uso de Cadenas de Markov Monte Carlo (MCMC). Las distribuciones a prioris utilizadas fueron distribuciones log-normales para ga- rantizar que los valores de los par´ametros fueran positivos. Los resultados del trabajo fueron obtenidos con datos simulados.

Para el an˜o 2003 Boston y colaboradores [31] proponen una actualizaci´on al software computacional MINMOD demostrando que es f´acil de usar, completamente autom´atico, r´api- do, preciso, reproducible, repetible y similar a las versiones anteriores de MINMOD. En con- traste con las versiones anteriores de MINMOD y algunos otros programas que exist´ıan para el modelo minimal, Millennium proporciona estimaciones identificadas de la sensibilidad a la insulina y la efectividad de la glucosa para casi todos los sujetos por lo que constituye una importante actualizaci´on a la herramienta computacional que ya exist´ıa. Ese mismo an˜o Pillo- netto y colaboradores [32] propusieron estudiar el problema de la identificabilidad num´erica del modelo minimal en ciertas regiones. Ellos demuestran la superioridad de la estimaci´on bayesiana en este sentido. En primer lugar los autores realizan la demostraci´on matem´atica de que estas dificultades de estimaci´on son inherentes a la estructura del modelo minimal lo que puede exponer la estimaci´on de S I al riesgo de no identificabilidad num´erica. Luego reali- zan estudios basados en simulaci´on y muestran que las t´ecnicas de estimaci´on de par´ametros bayesianas son menos sensibles en t´erminos de exactitud y precisi´on que las basadas en la matriz de Fisher. Para ello utilizan el enfoque seguido por Pillonetto y colaboradores [29] para la elecci´on de las distribuciones a priori y la estimaci´on de los par´ametros. Los autores llegan a la conclusi´on de que la estimaci´on bayesiana de par´ametros puede abordar con ´exito las dificultades de identificaci´on del modelo minimal inherentemente debido a su estructura. En ese mismo an˜o Agbaje y colaboradores [33] presentaron un enfoque jer´arquico baye- siano para estimar la sensibilidad a la insulina del modelo minimal. En el trabajo se adopta un an´alisis bayesiano en combinaci´on con modelos jer´arquicos para estimar simult´aneamente la sensibilidad a la insulina y la eficacia de la glucosa individual y poblacional en el modelo minimal de cin´etica de la glucosa con datos recopilados durante la prueba IVGTT modifica- da. La inferencia bayesiana se llev´o a cabo mediante el empleo de distribuciones a prioris no informativas y distribuciones log-normales para garantizar la no negatividad y, por lo tanto, la plausibilidad fisiol´ogica de los par´ametros del modelo y los intervalos cre´ıbles asociados. Se obtuvieron estimaciones para S I en todos los sujetos mediante el enfoque bayesiano, mientras que el an´alisis de regresi´on no lineal fall´o en cuatro casos, donde el S I derivado del an´alisis bayesiano se ubic´o en el cuartil inferior y se estim´o con menor precisi´on. Las medias pobla- cionales de S I y S G proporcionadas por el an´alisis bayesiano y la regresi´on no lineal fueron id´enticas, pero el rango intercuartil dado por la metodolog´ıa bayesiana fue m´as estrecho en aproximadamente 20 % para S I y por aproximadamente 15 % para S G. Los autores conclu- yeron que el an´alisis jer´arquico bayesiano es un m´etodo atractivo para estimar S I y S G , ya que evita fallos en la estimaci´on de par´ametros, y debe considerarse al investigar a sujetos

resistentes a la insulina.

Otro trabajo realizado en ese an˜o fue el de Albarrak y colaboradores [34] donde presentan una evaluaci´on del 2CMM en sujetos diab´eticos tipo 2. El trabajo evalu´o el desempen˜o de 2CMM en sujetos diab´eticos tipo 2 durante una prueba IVGTT modificada y compar´o sus resultados con los de 1CMM. Las estimaciones de 2CMM y 1CMM fueron las mismas para S I y S G . Para lograr este resultado se sigui´o la misma metodolog´ıa utilizada por Cobelli y colaboradores [27]. Las distribuciones a prioris para cada uno de los par´ametros fueron semejantes a las empleadas por Cobelli y colaboradores [27] y los autores concluyeron que por su simplicidad y popularidad, y para beneficiarse de los datos disponibles en la literatura, se prefiere 1CMM a 2CMM en sujetos diab´eticos tipo 2.

En el 2004 Riel [35] desarroll´o una implementaci´on en MATLAB para simular los niveles plasm´aticos de insulina y glucosa durante una prueba FSIGT y determinar los valores de los

´ındices metab´olicos a partir de un conjunto de datos mediante la estimaci´on de par´ametros.

En 2005 Andersen y Højbjerre [36] propusieron un enfoque bayesiano poblacional para el modelo minimal. Los autores adoptaron un modelo bayesiano para describir el modelo minimal acoplado que da cuenta de la variabilidad de la medici´on y del proceso, extendiendo el modelo a un modelo basado en la poblaci´on. En el trabajo se obtiene la distribuci´on a posteriori mediante el uso de MCMC, lo cual representa un marco de modelado potente y flexible para regularizar el problema de estimaci´on mal planteado, a menudo heredado en ecuaciones diferenciales estoc´asticas acopladas. El m´etodo trabajado lo ejemplificaron con datos experimentales de una prueba IVGTT en 19 sujetos sanos.

Un enfoque basado en algoritmos gen´eticos para la estimaci´on de los par´ametros del modelo minimal fue desarrollado por Morbiducci y colaboradores [37]. Dicho algoritmo no requiere de fijar los valores iniciales para los par´ametros. El m´etodo desarrollado para el an´alisis del modelo minimal fue denominado GAMMOD. Este m´etodo implementa adem´as un esquema de ponderaci´on automatizado que no requiere la intervenci´on manual del ope- rador, mejorando as´ı el uso del modelo. Los autores demostraron que el enfoque GAMMOD para la estimaci´on de par´ametros en el modelo minimal proporciona una estimaci´on confiable de los par´ametros del modelo y mejora el uso del mismo, facilitando as´ı su aplicaci´on en un contexto cl´ınico.

Otra alternativa a la estimaci´on de los par´ametros del modelo minimal es la abordada por Denti y colaboradores [38–40] en sus trabajos. En el 2008 utilizaron un enfoque de modelado de efectos mixtos no lineales debido al valor que tiene para estimar las caracter´ısticas de la poblaci´on a partir de datos muestreados escasamente. Como resultados preliminares obtuvie- ron que los modelos de efectos mixtos no lineales proporcionan estimaciones de par´ametros precisas, pero tambi´en sen˜alan que la fiabilidad de tales estimaciones puede verse afecta- da por una gran variabilidad de la poblaci´on y un taman˜o de muestra pequen˜o. En 2009, en su segundo trabajo, los autores evaluaron diferentes m´etodos de estimaci´on en conjun- tos de datos simulados. Adem´as del enfoque est´andar de m´ınimos cuadrados ponderados (WLS), aplicaron procedimientos iterativos (m´etodos iterativos en dos etapas (ITS) y dos etapas globales (GTS)), as´ı como modelos de efectos mixtos no lineales (NLMEM), donde la verosimilitud se basa en la linealizaci´on del modelo: de primer orden (FO), de estimaci´on condicional (FOCE) y aproximaciones de Laplace (LAP). Sus resultados mostraron que, in- cluso con un muestreo intensivo, los enfoques poblacionales proporcionan estimaciones m´as confiables de los par´ametros y result´o que el enfoque FOCE fue el m´as satisfactorio. Por u´ltimo, en 2010 los autores exploraron las ventajas de las t´ecnicas de poblaci´on au´n m´as al proponer la integraci´on de covariables en la prueba IVGTT. Adema´s emplearon informaci´on demogr´afica relevante sobre cada sujeto para explicar parte del an´alisis de la variabilidad observada entre sujetos (BSV) en los valores de los par´ametros. Sobre la base de los modelos no lineales de efectos mixtos, la edad, la grasa abdominal visceral y la insulinemia basal fueron predictores significativos para S I, mientras que solo la edad y la insulinemia basal fueron significativas para p 2. Los autores llegaron a la conclusi´on de que la introducci´on de covariables result´o en una reducci´on significativa del BSV inexplicable, especialmente para S I y p 2 y mejor´o considerablemente el ajuste del modelo.

Tambi´en en 2010, Wang y colaboradores [41] presentaron un an´alisis bayesiano del mo-

delo minimal bajo una prueba IVGTT modificada. En el trabajo se adopt´o un modelado de efectos mixtos no lineales utilizando ecuaciones diferenciales ordinarias (EDO), lo que con- duce a una estimaci´on precisa de los par´ametros de la poblaci´on al separar la variabilidad inter e intraindividual. Los resultados indicaron que el m´etodo bayesiano aplicado al mo- delo minimal de glucosa-insulina proporciona una soluci´on satisfactoria con estimaciones de par´ametros precisas que son num´ericamente estables, ya que el m´etodo bayesiano no requer´ıa aproximaci´on por linealizaci´on.

Cap´ıtulo 3

Marco T e ´ orico

3.1. El principio de m´ınimos cuadrados ordinarios

Sea Bel conjunto de todos los vectores posibles β. Si no hay m´as informaci´on, tenemos (espacio euclidiano real de dimensi´on K). El objetivo es encontrar un vector

de B que minimice la suma de los cuadrados de los errores

dados yy X[42]. Siempre que X ! Xsea de rango completo existir´a un m´ınimo, ya que S( β) es una funci´on diferenciable, convexa y de valor real. Si reescribimos S( β) como

y derivamos respecto a β, obtenemos

(definida positiva).

Al igualar la primera derivada a cero se obtienen las ecuaciones normales.

Si Xes de rango completo K, entonces X I Xes no singular y la soluci´on u´nica de (3.5) es

Si Xno es de rango completo, la Ecuaci´on (3.5) tiene un conjunto infinito de soluciones

donde ( X I X) es una inversa (inversa generalizada) de X I X, w es un vector arbitrario y la in- versa ( X I X) de X I X satisface las propiedades X I X ( X I X) X I X = X I X, X ( X I X) X I X = X y X I X ( X I X) X I = X I.

3.2. Inferencia Bayesiana

La inferencia bayesiana es el proceso de ajustar un modelo probabil´ıstico a un conjunto de datos y resumir el resultado mediante una distribuci´on de probabilidad de los par´ametros del modelo [43]. Segu´n Gelman y colaboradores [43] la caracter´ıstica esencial de los m´etodos bayesianos es su uso expl´ıcito de la probabilidad para cuantificar la incertidumbre en las inferencias basadas en el an´alisis de datos estad´ısticos. El proceso de an´alisis bayesiano de datos puede ser idealizado dividi´endolo en los siguientes tres pasos:

1. Establecer un mo delo pr ob abil ´ ıstic o c ompleto-una distribuci´on de probabilidad conjunta para todas las cantidades observables y no observables en un problema. El modelo debe ser coherente con el conocimiento sobre el problema cient´ıfico subyacente y el proceso de recolecci´on de datos.

2. Condicionamiento en los datos observados: calcular e interpretar la distribuci ´ on p oste- riorresultante-la distribuci´on de probabilidad condicional de las cantidades no obser- vadas de inter´es final, dados los datos observados.

3. Evaluar el ajuste del modelo y las implicaciones de la distribuci´on posterior resultante:

¿ qu´e tan bien el modelo ajusta a los datos, las conclusiones sustantivas son razonables y qu´e tan sensibles son los resultados a los supuestos del modelo en el paso 1? En respuesta, se puede alterar o ampliar el modelo y repetir los tres pasos.

3.2.1. Regla de Bayes

Las conclusiones estad´ısticas bayesianas sobre un par´ametro θ, o datos no observados y, se hacen en t´erminos de afirmaciones probabil´ısticas. Estas declaraciones de probabilidad est´an condicionadas por el valor observado de y, y est´an escritas simplemente como p( θ| y) o p( y| y) [44].

Para hacer afirmaciones de probabilidad sobre θ dado y, se debe comenzar con un modelo que proporcione una distribuci´on de probabilidad conjunta para θy y. La funci´on de densidad conjunta puede escribirse como un producto de dos densidades que a menudo se conocen como la distribuci ´ on a priori p( θ) y la distribuci ´ on de muestr e o(o distribuci ´ on de los datos) p( y| θ)

respectivamente:

Simplemente condicionando el valor conocido de los datos yy utilizando la propiedad b´asica de probabilidad condicional conocida como regla de Bayes, se obtiene la densidad posterior :

Donde y la suma es sobre todos los posibles valores de en el caso de que θ en el caso de que θ sea continua). Una forma equivalente de (3.8) omite el factor p( y), que no depende de θ y, con y fija, puede por lo tanto ser considerado una constante, que produce la densidad posterior no normalizada, que es el lado derecho de (3.9):

Estas expresiones simples encapsulan el nu´cleo t´ecnico de la inferencia bayesiana: la tarea principal de cualquier aplicaci´on espec´ıfica es desarrollar el modelo p( θ , y) y realizar los c´alculos necesarios para resumir p( θ| y) de manera apropiada [44].

3.2.2. Distribuciones a priori no informativas

Cuando las distribuciones a prioris no tienen una base poblacional, pueden ser dif´ıciles de construir, y durante mucho tiempo ha habido un deseo de distribuciones a prioris que puedan garantizarse para desempen˜ar un papel m´ınimo en la distribuci´on posterior. Dichas distribuciones a veces se denominan distribuciones a prioris de referencia y la densidad a priori se describe como vaga, plana, difusa o no informativa. A menudo se dice que la raz´on para usar distribuciones a prioris no informativas es dejar que los datos hablen por s´ı mismos, de modo que las inferencias no se vean afectadas por informaci´on externa a los datos actuales [44].

3.2.3. Estimadores bayesianos

Desde un punto de vista bayesiano, se supone que se tiene informaci´on previa acerca de θque puede expresarse en t´erminos de una densidad a priori p( θ). El riesgo de Bayes r( d) de la regla de decisi´on dse puede definir como el valor esperado de R( θ , d) sobre todos los posibles valores de θ, donde

por lo tanto,

Parece sensato minimizar las p´erdidas y, en consecuencia, una regla de decisi´on de Bayes d se define como una que minimiza el riesgo de Bayes r( d) [45]. Si la p´erdida esperada posterior de una acci´on ase define por

entonces, el riesgo de Bayes se minimiza si la regla de decisi´on dse elige de manera que

ρ( d( x) , x) sea un m´ınimo para toda x.

Una regla de decisi´on de Bayes en el caso de la estimaci´on puntual se conoce como un estimador de Bayes. En tales problemas, es m´as f´acil trabajar con la p ´ er dida cuadr ´ atic a[45], es decir, con una funci´on de p´erdida de error cuadr´atica

Enseguida se muestra que, ρ( a, x) es el error cuadr´atico medio,

de donde se sigue que

que es un m´ınimo cuando a = E( θ| x), de modo que un estimador de Bayes d( x) es la media posterior de θ, y en este caso ρ( d( x) , x) es la varianza posterior de θ.

Adema´s de los resu´menes puntuales, es importante reportar la incertidumbre posterior, por ello en el trabajo se presentan cuantiles de la distribuci´on posterior de los par´ametros y se reportan en un intervalo central de probabilidad posterior, que corresponde, en el caso de un intervalo del 100(1 − α) %, al rango de valores por encima y por debajo del cual se

encuentra exactamente el 100( α /2) % de la probabilidad posterior; se tom´o α= 0 .05 para

obtener intervalos cre´ıbles del 95 % de probabilidad.

3.3. Cadenas de Markov Monte Carlo

Las Cadenas de Markov Monte Carlo (MCMC), son esencialmente la integraci´on de Monte Carlo utilizando cadenas de Markov. Los bayesianos, y en ocasiones tambi´en los frecuentis- tas, necesitan integrar distribuciones de probabilidad de alta dimensi´on para hacer inferencias sobre los par´ametros del modelo o hacer predicciones. Los bayesianos deben integrar en la dis- tribuci´on posterior de los par´ametros del modelo, dados los datos, y los frecuentistas pueden necesitar integrar en la distribuci´on de los valores de par´ametros observables. La integra- ci´on de Monte Carlo toma muestras de la distribuci´on requerida y luego forma promedios de muestras para aproximar los valores esperados. La Cadena de Markov Monte Carlo extrae estas muestras ejecutando una cadena de Markov inteligentemente construida. Hay muchas formas de construir estas cadenas pero todas ellas, incluido el muestreo de Gibbs, son casos especiales del marco general de Metropolis Hastings [46].

3.3.1. Integraci´on Monte Carlo

Sea Xun vector de kvariables aleatorias, con distribuci´on π(· ). En las aplicaciones baye- sianas, Xincluye los par´ametros del modelo y los datos faltantes y π(· ) ser´a la distribuci´on

posterior. El problema es entonces evaluar el valor esperado

para alguna funci´on de inter´es . La integraci´on de Monte Carlo evalu´a E[ f( X)] tomando muestras X t , t = 1 , ..., nde π(· ) y luego aproximando

Entonces, la media poblacional de f ( X) se estima con la media muestral. Cuando las muestras X t son independientes, las leyes de los grandes nu´meros garantizan que la aproxi- maci´on se puede hacer con la precisi´on que se desee al aumentar el taman˜o de la muestra n. Tenga en cuenta que aqu´ı nest´a bajo el control del analista: no es el taman˜o de una muestra de datos fijos [46].

En general, no es factible extraer muestras X t independientes de π(· ) ya que π(· ) puede

ser no est´andar. Sin embargo, X t no necesita necesariamente ser independiente. X t puede ser generado por cualquier proceso que, hablando en t´erminos generales, extraiga muestras en todo el soporte de π(· ) en las proporciones correctas. Una forma de hacerlo es a trav´es de

una cadena de Markov que tiene a π(· ) como su distribuci´on estacionaria. Esto es entonces

la cadena de Markov Monte Carlo [46].

3.3.2. Cadenas de Markov

Sup´ongase que se genera una secuencia de variables aleatorias, X 0 , X 1 , X 2 , ..., de ma- nera que en cada momento t≥ 0, el siguiente estado X t +1 se muestrea de una distribuci´on P ( X t +1| X t) que depende solo del estado actual de la cadena, X t. Es decir, dado t, el siguiente estado X t +1 no depende m´as de la historia de la cadena X 0 , X 1 , X 2 , ..., X t 1. Esta secuencia se llama una cadena de Markov, y P(· |· ) se llama el kernel de transici´on de la cadena. Se asume que la cadena es homog´enea en el tiempo: es decir, P(· |· ) no depende de t[46].

¿C´omo afecta la posici´on inicial X 0 a X? Esta pregunta se refiere a la distribuci´on de

X t dado X 0, que se denotar´a como P ( t )( X t | X 0). Aqu´ı no se dan las variables intermedias

X 0 , X 1 , X 2 , ..., X t 1, por lo que X t depende directamente de X 0. Sujeto a las condiciones de regularidad, la cadena se olvidara´ gradualmente de su estado inicial y P ( t )(· | X 0) eventualmente converger´a a una u´nica distribuci´on estacionaria (o invariante), que no depende de to X 0. Por el momento, se denotar´a la distribuci´on estacionaria por φ(· ). Por lo tanto, a medida que taumenta, los puntos muestreados X t se ver´an cada vez m´as como muestras dependientes de φ(· ) [46].

Por lo tanto, despu´es de un tiempo suficientemente largo de burn-in, por ejemplo m

repeticiones, los puntos X t ; t= m+ 1 , ..., nser´an muestras dependientes aproximadamente de φ(· ). Ahora se puede usar la salida de la cadena de Markov para estimar el valor espe- rado E[ f( X)], donde Xtiene distribuci´on φ(· ). Las muestras del burn-ingeneralmente se descartan para este c´alculo, dando lugar a

Esto se llama un promedio erg´odico. La convergencia al valor esperado est´a garantizada por el teorema erg´odico [46].

3.3.3. El algoritmo de Metropolis-Hastings

La Ecuaci´on (3.11) muestra c´omo se puede usar una cadena de Markov para estimar E[ f( X)], donde se toma el valor esperado sobre su distribuci´on estacionaria φ(· ). Esto pa- rece proporcionar la soluci´on al problema, pero primero se debe descubrir c´omo construir una cadena de Markov de modo que su distribuci´on estacionaria φ(· ) sea precisamente la distribuci´on de inter´es π(· ).

Para el algoritmo Metropolis-Hastings, en cada momento t, el siguiente estado X t +1 se elige muestreando primero un punto candidato Yde una distribuci´on de propuesta q(· | X t ). Tenga en cuenta que la distribuci´on de la propuesta puede depender del punto actual X t . Por ejemplo, q(· | X) podr´ıa ser una distribuci´on normal multivariada con media X y una matriz de covarianza fija. El punto candidato Y se acepta con probabilidad α( X t, Y ) donde

Si se acepta el punto candidato, el siguiente estado se convierte en X t +1 = Y . Si se rechaza el candidato, la cadena no se mueve, es decir, X t +1 = X t [46].

3.4. Diagno´stico de Gelman y Rubin

El diagn´ostico de Gelman y Rubin [47] presupone que se tienen mcadenas simuladas en paralelo, cada una con diferentes puntos de inicio que est´an dispersos con respecto a la distribuci´on objetivo. Gelman y Rubin [47] propusieron usar un algoritmo simple de bu´sque- da para localizar regiones de alta densidad y muestrear de una mezcla de distribuciones t ubicadas en estas regiones para generar valores de inicio adecuados. Una vez obtenidos los puntos de inicio adecuados, las cadenas se ejecutan durante 2 n iteraciones, de las cuales las primeras nse descartan para evitar el per´ıodo de burn-in.

Dada cualquier secuencia individual, y si se ha alcanzado una convergencia aproximada, se supone que las inferencias sobre cualquier cantidad de inter´es se realizan al calcular la media y la varianza de la muestra a partir de las muestras simuladas. As´ı, las m cadenas producen m inferencias posibles; para responder a la pregunta de si estas inferencias son lo suficientemente similares como para indicar una convergencia aproximada, Gelman y Ru- bin [47] sugirieron compararlas con la inferencia hecha mezclando los valores de mn de todas las secuencias. Considere un resumen escalar, es decir, una variable aleatoria, ψ, que tiene media µy varianza σ 2 bajo la distribuci´on objetivo, y suponga que se tiene algu´n estimador insesgado µˆ para µ. Sea ψ j t que denota la t-´esima de las niteraciones de ψen la cadena j,

se toma µˆ = ψ¯ .., y se calcula la varianza entre secuencias B /n, y la varianza dentro de la

secuencia W , definida por

Habiendo observado estas estimaciones, se puede estimar σ 2 por un promedio ponderado

de B y W ,

lo que ser´ıa una estimaci´on imparcial de la verdadera varianza σ 2, si los puntos de inicio de las secuencias se extrajeran de la distribuci´on objetivo, pero sobrestima σ 2 si la distribuci´on inicial est´a sobredispersada adecuadamente.

La comparaci´on de inferencias agrupadas y dentro de la cadena se expresa como una

raz´on de varianza,

que se llama el factor de reducci´on de escala, o SRF por sus siglas en ingl´es. Debido a que el denominador de R no se conoce, debe estimarse a partir de los datos; se puede obtener una sobrestimaci´on de R subestimando σ 2 por W. As´ı, se puede sobreestimar Rpor

que se denomina factor potencial de reducci´on de escala, o PSRF por sus siglas en ingl´es, y puede interpretarse como un diagn´ostico de convergencia de la siguiente manera. Si Rˆ es grande, esto sugiere que cualquiera de las estimaciones de la varianza σˆ 2 puede reducirse au´n

m´as mediante m´as simulaciones, o que una simulaci´on adicional aumentar´a W, ya que las secuencias simuladas au´n no han realizado un recorrido completo de la distribuci´on objetivo. Alternativamente, si el PSRF est´a cerca de 1, podemos concluir que cada uno de los m conjuntos de nobservaciones simuladas est´a cerca de la distribuci´on objetivo.

3.5. Factor Bayes

El modelo bayesiano agrega una distribuci´on a priori p( θ) a la especificaci´on de la ve- rosimilitud. La inferencia se basa en la distribuci´on posterior p( θ| y) ∝ L( θ; y) p( θ). Para la elecci´on del modelo bayesiano, los dos componentes del modelo pueden variar.

El procedimiento formal de elecci´on del modelo bayesiano segu´n Gelfan y Dey [48] es el siguiente. Sea w i la probabilidad previa de M i , i= 1 ,2 y f( y| M i ) la distribuci´on predictiva para el modelo M i, es decir,

Si y obs denota los datos observados, entonces se elige el modelo que produce la mayor

La precisi´on de las aproximaciones anal´ıticas anteriores es desconocida en la pr´actica. Adem´as, estas aproximaciones no producen formas funcionales ya que las modas requeridas rara vez

se pueden obtener como funciones expl´ıcitas de los datos. Por ello se considera en el trabajo la aproximaci´on propuesta por Gelfand y Dey [48].

Consid´erese el caso especial de f( y , M i ). Si τ( θ i ) es una densidad adecuada,

As´ı, el estimador se convierte en

En la Ecuaci´on (3.14), τdesempen˜a el papel de una densidad de muestreo de importancia y las elecciones naturales para que coincidan con las posteriores ser´ıan normales multivariadas o densidades tcon media y covarianza calculadas a partir de θ ij. Si la funci´on p i es apropiada, se puede tomar como τ y se obtiene el estimador de f ( y, M i) propuesto por Newton y Raftery

[49]. Esta aproximaci´on de la verosimilitud marginal fue la utilizada en este trabajo para implementar los factores Bayes utilizados y la interpretaci´on realizada est´a en consecuencia con la Tabla de Kass y Raftery citada en Cowles [50] y mostrada a continuaci´on en la Tabla 3.1.

Cuadro 3.1: Tabla de Kass y Raftery para interpretar el Factor Bayes.

3.6. Criterio de Informaci´on de Devianza

Con el objetivo de identificar los modelos que mejor explican los datos observados, Spie- gelhalter y colaboradores [51] propusieron el Criterio de Informaci´on de Devianza, DIC por sus siglas en ingl´es.

Sea la media posterior de la devianza. Sup´ongase que todos los aspec-

tos del modelo fueron asumidos como verdaderos. Luego, antes de observar los datos, el valor

esperado de la devianza posterior es

invirtiendo el condicionamiento entre Y y θ. Si f ( Y ) = p[ Y | θˆ( Y)] donde θˆ( Y) es el estimador est´andar de m´axima verosimilitud, entonces

es simplemente el estad´ıstico de raz´on de verosimilitud para los valores ajustados θˆ( Y) con respecto al verdadero modelo nulo θy, por lo tanto, en condiciones est´andar aproximada- mente , la dimensi´on de θ. Por lo tanto, de (3.15), se espera que, si el modelo es verdadero, la devianza posterior esperada (estandarizada por la log-verosimilitud maximiza-

da) sea el nu´mero de par´ametros libres en θ. Esto podr´ıa ser apropiado para verificar la bondad general del ajuste del modelo [51].

Entonces, es natural considerar la contribuci´on D i de cada observaci´on ia la desviaci´on

media general, de modo que

donde (con el signo dado por el signo de y iE( y i| θ)) denominado la devianza bayesiana residual.

Para y i condicionalmente independiente dado θ, se puede mostrar que

lo que refleja su interpretaci´on como la dificultad para estimar θcon y i .

El DIC se define como una estimaci´on cl´asica de ajuste, m´as el doble del nu´mero efectivo de par´ametros, es decir

donde

y

Por definici´on de p D en (3.20), la Ecuaci´on (3.19) muestra que el DIC tambi´en se puede considerar como una medida bayesiana de ajuste o adecuaci´on, penalizado por un t´ermino de complejidad adicional p D . En modelos con informaci´on previa insignificante, el DIC ser´a aproximadamente equivalente al Criterio de Informaci´on Akaike [51].

El modelo con DIC menor ser´a el mejor modelo. Un an´alisis m´as detallado sobre este criterio puede ser encontrado en [51].

3.7. La ra´ız cuadrada de la media de los cuadrados de los residuos

La ra´ız cuadrada de la media de los cuadrados de los residuos (RMSE), tambi´en conocido como la desviaci´on cuadr´atica media (RMSD), es un criterio estad´ıstico que mide el rendi- miento del modelo. El RMSE penaliza la varianza al dar a los errores con valores absolutos m´as grandes un mayor peso que a los errores con valores absolutos m´as pequen˜os [52]. El modelo con menor RMSE es el que mejor ajusta a los datos. El RMSE se calcula como:

3.8. Interpolaci´on lineal

Dados dos valores de una funci´on f( x) en dos valores distintos de x, d´ıgase x 0 y x 1, se puede aproximar fpor una funci´on lineal p[53] que satisface la siguiente condici´on:

p( x 0) = f ( x 0) , y p( x 1) = f ( x 1) . (3.21)

Es geom´etricamente obvio que tal pexiste y es u´nico (Figura 3.1).

Figura 3.1: Interpolaci´on lineal. La curva f( x) est´a aproximada por la l´ınea recta p( x).

Se puede llamar a p( x) un polinomio de interpolaci´on lineal. Entonces p( x) puede ser evaluado para un valor de xdistinto de x 0 o x 1 y usarlo como una aproximaci´on para f( x). Este proceso se llama interpolaci´on lineal [53].

Si se construye el polinomio de interpolaci´on lineal directamente, escribiendo p( x) = ax + b, usando las dos condiciones anteriores en (3.21) se obtienen dos ecuaciones lineales y se determinan los valores de a y b. Al resolver estas ecuaciones, se tiene

Esto tambi´en puede ser expresado en la forma sim´etrica de Lagrange como

o en la forma de diferencia dividida de Newton

Observe que que si se escribe x 1 = x 0 + h en (3.24), el l´ımite de p( x) cuando h → 0 da

como resultado los primeros dos t´erminos de la serie de Taylor para f, asumiendo que fes diferenciable.

3.9. M´etodo num´erico Runge-Kutta

Los m´etodos de Runge-Kutta tienen el error local de truncamiento de orden alto, como los m´etodos de Taylor, pero permiten prescindir del c´alculo y evaluaci´on de las derivadas de

f( t, y). El primer paso al deducir el m´etodo de Runge-Kutta, es determinar los valores de a 1, α 1 y β 1 con la propiedad de que a 1 f( t + α 1 , y + β 1) aproxima

con un error no mayor que O( h 2), o sea el error local de truncamiento del m´etodo de Taylor de orden dos. Dado que

esto implica que

Al desarrollar f ( t + α 1 , y + β 1) en su polinomio de Taylor de grado uno alrededor de ( t, y), se obtiene

donde

para alguna ξ entre t y t + α 1 y µ entre y y y + β 1.

Al igualar los coeficientes de f y sus derivadas en (3.25) y (3.26), se obtienen las tres ecuaciones

y

En forma u´nica se determina que los par´ametros a 1, α 1 y β 1 son

por tanto

y de acuerdo con (3.27),

Si todas las derivadas parciales de segundo orden de fest´an acotadas, entonces

es O( h 2), o sea el orden del error local de truncamiento del m´etodo de Taylor de orden dos. En consecuencia, al utilizar el procedimiento nuevo en vez del m´etodo de Taylor de orden dos se podr´ıa agregar algu´n error; pero ello no aumenta el orden del error [54].

El m´etodo de Runge-Kutta de mayor uso es el de orden cuatro y, en la forma de la ecuaci´on en diferencias, est´a dado por el siguiente m´etodo:

para cada i= 0 ,1 , ..., N− 1. Este m´etodo tiene el error local de truncamiento O( h 4), siempre que la soluci´on y( t) tenga cinco derivadas continuas. Se introduce la notaci´on k 1, k 2, k 3, k 4 en ´el para prescindir de las anidaciones sucesivas en la segunda variable de f( t, y).

Cap´ıtulo 4

Meto dolo g ´ ıa

4.1. Sujetos, protocolo y datos

Los datos se obtuvieron de Pillonetto y colaboradores [29] donde se realiz´o una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa modificada (IM-IVGTT) (dosis de glucosa de 300 mg/kg en el momento 0 m´as 0.05 U/kg de insulina administrada en forma de onda cuadrada entre 20 y 25 min) en 10 sujetos diab´eticos tipo 2. Los datos de 7 sujetos ya han sido publicados en Avorago y colaboradores [18] en donde se pueden encontrar detalles sobre el protocolo y las mediciones. Las concentraciones de glucosa en plasma e insulina fueron medidas 20 veces en cada uno de los sujetos durante 4 h.

4.2. El modelo minimal de un compartimento

El modelo minimal de regulaci´on de la glucosa [12] o modelo minimal de un compartimento durante una IVGTT est´a dado por las ecuaciones diferenciales

Este modelo fue el utilizado para desarrollar la metodolog´ıa que a continuaci´on se describe. Los par´ametros de glucemia basal G b e insulinemia basal I b se fijaron en 118 y 10 respecti-

vamente en consecuencia con valores de la literatura [55, 56].

4.3. Interpolaci´on lineal de los datos de insulina

Como se mencion´o en el planteamiento del problema, el acoplamiento simple de las dos partes originales del modelo minimal no es apropiado. Por lo tanto se trabaja solo con el modelo de un compartimento que explica la cin´etica de la glucosa. Al trabajar con el modelo descrito en las ecuaciones (4.1) y (4.2) es necesario conocer las mediciones de insulina I( t) en todos los tiempos desde la inyecci´on del bolo de glucosa hasta los 240 minutos. Estos datos no son conocidos en su totalidad debido a que las mediciones de insulina se realizaron en tiempos diferentes y no continuos. Como resultado existe una gran cantidad de mediciones de insulina faltantes. Para resolver este problema se utiliz´o el m´etodo de interpolaci´on lineal de los datos de insulina para cada sujeto y as´ı suponer I( t) como una entrada conocida en (4.2).

4.4. Modelo estad´ıstico

Consid´erese el vector de par´ametros θ = [ S G , p 2 , G 0 , S I ]. A partir de la ecuaci´on diferencial (4.1), la concentraci´on de glucosa en el tiempo t i , es decir, G( t i ) se puede predecir mediante una funci´on de los tiempos t i y del vector de par´ametros desconocidos θ , es decir, f( t i , θ ). Adema´s f( t i , θ ) es la solucion num´erica de la ecuaci´on diferencial (4.1). Si se denota por y i la medici´on de la concentraci´on plasm´atica de glucosa, se tiene

donde E i = [ E 1 , ..., E 20] es el error de medici´on de la concentraci´on de glucosa que se asume tiene distribuci´on normal con media cero y varianza σ 2 desconocida. Este modelo matem´atico fue aplicado a cada uno de los 10 sujetos de estudio.

En el trabajo solo se utilizar´a el modelo unidimensional debido a que no se tienen datos sobre la variable Xde la ecuaci´on diferencial (4.2).

4.5. Inferencia bayesiana4.5.1. Funci´on de verosimilitud

En consecuencia con el modelo estad´ıstico (4.3) la funci´on de verosimilitud de los datos tiene una distribuci´on normal con media f( t i , θ ) y varianza σ 2, es decir

donde es conocido que f( t i , θ ) es la soluci´on num´erica de la ecuaci´on diferencial (4.1) y σ 2

es la varianza de los errores.

Para que las estimaciones obtenidas no dependan de los valores iniciales de los par´ametros se implement´o un c´odigo para obtener una soluci´on num´erica de (4.1) mediante el m´etodo Runge Kutta de cuarto orden, sin necesidad de fijar los valores iniciales de los par´ametros dentro del c´alculo de la funci´on de verosimilitud.

4.5.2. Distribuciones a prioris uniformes para todos los par´ametros

Sea θ = [ S G , p 2 , G 0 , S I ]. Los par´ametros S G (efectividad de la glucosa), p 2 (tasa constante que expresa la disminuci´on espont´anea de la capacidad de absorci´on de glucosa en los teji- dos), G 0 (glucemia te´orica en el momento 0 despu´es del bolo instant´aneo de glucosa) y S I

(sensibilidad a la insulina) son positivos [12]. Defínase como la precisi´on. Este otro par´ametro tambi´en es positivo ya que la varianza siempre es positiva; por lo tanto, es razo- nable elegir una a priori conjunta π( θ , τ) que excluya valores negativos de los par´ametros.

Se asume independencia entre los par´ametros para no agregar informaci´on extra a la distribuci´on a priori conjunta, por lo tanto

donde π S G, π p 2 , π G 0 , π S Iy π τ son las funciones de densidad a priori de cada par´ametro. Para S G , G 0 y S I , la no negatividad es la u´nica informaci´on que se incorpora en la distribuci´on a priori y su soporte estar´a en consecuencia con valores observados en la literatura. Para p 2 se establece una distribuci´on a priori similar a la usada por Pillonetto y colaboradores [32]. Finalmente para τse estableci´o una distribuci´on Gamma cuya probabilidad mayor est´a alrededor de valores cercanos a cero. Las distribuciones a prioris para cada par´ametro con sus respectivos hiperpar´ametros se muestran en la Tabla 4.1.

Cuadro 4.1: Distribuciones a prioris con sus respectivos hiperpar´ametros para cada uno de los par´ametros.

4.5.3. Distribucio´n a priori refinada para S I y uniforme para los dem´as par´ametros

Idealmente, para definir la funci´on de densidad de probabilidad a priori de S I , se necesi- tar´ıa una gran base de datos, por ejemplo, que contenga miles de sujetos. Sin embargo, varios estudios de sensibilidad a la insulina sobre m´ınimos cuadrados en sujetos diab´eticos est´an disponibles en la literatura y permiten obtener una aproximaci´on de la distribuci´on real de los valores verdaderos de S I. Se espera que los valores de S I superiores a un cierto umbral sean cada vez menos probables. Al mismo tiempo, debido a que S I puede ser muy pequen˜o, aunque no se sabe cuan pequen˜o puede ser en un sujeto determinado antes de ver sus datos, es aconsejable no incorporar en la a priori ninguna creencia sobre su variabilidad en niveles bajos.

Segu´n Pillonetto y colaboradores [29], se puede asumir para S I una funci´on de densidad

de probabilidad a priori en la que los valores de S I menores que sean igualmente probables, mientras que los valores de S I mayores a 2 × 10 4 sean ca- da vez menos probables, segu´n una ley exponencial decreciente con un exponente igual a .

Las distribuciones a priori para S G, p 2, G 0 y τ son las mismas que en el caso anterior y se muestran en la Tabla 4.1.

4.5.4. Distribucio´n a posteriori

En consecuencia con el teorema de Bayes se tiene que

I

En el trabajo se obtuvieron dos distribuciones a posteriori. La diferencia entre ellas se deriva de la elecci´on de la distribuci´on a priori π S I( S I ). Cuando se utilizaron distribuciones a prioris uniformes para todos los par´ametros se consider´o que π S ( S I ) ∼ U(0 ,6 × 10 4) y cuando se emple´o una distribuci´on a priori refinada para S I se tom´o una mezcla, es decir, π S I( S I ) ∼ 0 .75 ∗ U (0 , 2 × 10 4) + 0 .25 ∗ Exp(10 4).

Debido a que no se conocen las expresiones anal´ıticas de la distribuci´on a posteriori conjunta y las densidades marginales, se emple´o la simulaci´on de MCMC para muestrear la distribuci´on a posteriori y las densidades marginales (v´ease secci´on 3.3). Las estimaciones puntuales de los par´ametros se llev´o a cabo utilizando como estimador a la media a posteriori y los intervalos cre´ıbles fueron obtenidos mediante los cuantiles 0.025 y 0.975 de la distribuci´on a posteriori. Para llevar a cabo este procedimiento se utiliz´o el software R conjuntamente con JAGS (Just Another Gibbs Sampler) 12 [57].

4.5.5. Comparaci´on de modelos

Para comparar los dos modelos utilizados en el trabajo se aplicaron tres criterios: el DIC, el cual tiene en cuenta la distribuci´on a posteriori y el nu´mero de par´ametros estimados; el RMSE que es un criterio de bondad de ajuste natural con respecto a los datos de glucosa; y por u´ltimo el Factor Bayes, el cual tiene en cuenta las distribuciones a priori de cada modelo as´ı como sus verosimilitudes marginales. En base a los resultados obtenidos al aplicar estos criterios a los modelos empleados en el trabajo para cada uno de los sujetos diab´eticos tipo 2 se decidi´o cual de los dos fue el m´as adecuado para los datos que se trabajaron.

Cap´ıtulo 5

Resultados y discus i o ´ n

En la Tabla 5.1 se presentan las estimaciones por m´ınimos cuadrados de los par´ametros del modelo minimal obtenidas por Pillonetto y colaboradores [29] utilizando los mismos datos empleados en este trabajo.

Cuadro 5.1: Estimaciones por m´ınimos cuadrados de los par´ametros del modelo minimal reportadas en [29].

5.1. Distribuciones a prioris uniformes para todos los par´ametros

En la Tabla 5.3 se muestran las estimaciones obtenidas de los par´ametros del modelo minimal cuando se utilizaron distribuciones a prioris uniformes para los par´ametros S I , S G , p 2 y G 0. Dentro del par´entesis se encuentran los intervalos cre´ıbles del 95 % de probabilidad para cada una de las estimaciones. En esta tabla los valores de S I est´an expresados en el orden de 10 4, mientras que los valores de S G est´an en el orden de 10 2.

Las estimaciones obtenidas en la Tabla 5.3 est´an respaldadas por los diagn´osticos de

convergencia realizados a las distribuciones a posteriori marginales de los par´ametros. A con- tinuaci´on, en la Tabla 5.2 se muestran los resultados obtenidos del diagn´ostico de convergencia de Gelman y Rubin para cada uno de los sujetos.

Cuadro 5.2: Diagn´ostico de Gelman y Rubin.

Las trazas de las cadenas MCMC de las distribuciones marginales a posteriori de los par´ametros con sus respectivas funciones de densidad a posteriori para cada uno de los suje- tos se presentan en los anexos del 1 al 10.

Cuadro 5.3: Estimaciones de los par´ametros del modelo minimal utilizando distribuciones a prioris uniformes para todos los par´ametros.

Se puede observar en la Tabla 5.3 que las estimaciones puntuales para el par´ametro S I

var´ıan entre 0 .13 × 10 4 y 1 .69 × 10 4 en dependencia del sujeto que se analiz´o. Los intervalos cre´ıbles para este par´ametro alcanzaron su valor m´ınimo en 0 .01 × 10 4 y su valor m´aximo en 4 .18 × 10 4 dependiendo del sujeto de estudio. Las estimaciones de m´ınimos cuadrados reportadas por Pillonetto y colaboradores [29] para este par´ametro, con estos mismos datos, todas se encuentran contenidas en los intervalos cre´ıbles obtenidos para cada sujeto. En cuan- to al par´ametro S G , se observa que las estimaciones puntuales variaron entre 0 .19 × 10 2 y

1.25 × 10 2 en dependencia del sujeto de an´alisis. Los intervalos cre´ıbles para este par´ametro variaron desde 0 .01 × 10 2 hasta 2 .06 × 10 2 dependiendo del sujeto de estudio. En el caso

de las estimaciones de m´ınimos cuadrados para S G, reportadas en Pillonetto y colaborado- res [29], para este mismo conjunto de datos se observa que los intervalos cre´ıbles obtenidos incluyen a estas estimaciones excepto en los sujetos 2, 3 y 6.

Las estimaciones puntuales del par´ametro p 2 fueron un poco m´as homog´eneas. Estas variaron desde 0 .28 hasta 0 .50, concentr´andose mayormente en valores cercanos a 0 .50 apro- ximadamente. Los intervalos cre´ıbles para este par´ametro alcanzaron su valor m´ınimo en 0 .00 y su m´aximo en 0 .97, observ´andose como regularidad el valor 0 .97 para casi todos los sujetos.

Para este caso las estimaciones de m´ınimos cuadrados para p 2 reportadas por Pillonetto y colaboradores [29] para estos datos, caen dentro de los intervalos cre´ıbles excepto en los suje- tos 3, 6, 7 y 9. Respecto al par´ametro G 0, se puede observar que sus estimaciones puntuales variaron desde 262 .9 hasta 532 .9 dependiendo del sujeto de estudio. Los intervalos cre´ıbles para este par´ametro variaron entre los valores 230 .4 y 576 .0 en dependencia del caso de es- tudio. Las estimaciones de m´ınimos cuadrados reportadas en Pillonetto y colaboradores [29] sobre este par´ametro caen dentro de los intervalos cre´ıbles obtenidos, excepto en los sujetos 1 y 2.

Es conocido que el par´ametro m´as importante del modelo minimal es la sensibilidad a la insulina, es decir, S I . Para este par´ametro, todas las estimaciones de m´ınimos cuadrados reportadas en Pillonetto y colaboradores [29] estuvieron dentro de los intervalos cre´ıbles ob- tenidos por la metodolog´ıa bayesiana cuando se utilizaron distribuciones a prioris uniformes para los par´ametros S I , S G , p 2 y G 0.

De manera general, en la Tabla 5.3, se observa que la mayor´ıa de las estimaciones de m´ınimos cuadrados reportadas en Pillonetto y colaboradores [29] para este conjunto de da- tos, se encuentran dentro de los intervalos cre´ıbles del 95 % de probabilidad obtenidos para cada par´ametro, en cada uno de los sujetos de estudio.

A continuaci´on, en las Figuras 5.1, 5.2, 5.3, 5.4 y 5.5 se muestra el modelo bayesiano ajustado y los datos cl´ınicos de glucosa para cada uno de los sujetos de estudio. Los puntos rojos representan las mediciones cl´ınicas de glucosa en sangre de cada sujeto. La l´ınea negra continua es la soluci´on num´erica mediante el m´etodo de Runge Kutta de cuarto orden uti- lizando las estimaciones de m´ınimos cuadrados de los par´ametros reportadas en Pillonetto y colaboradores [29]. La l´ınea roja punteada es la soluci´on num´erica mediante el m´etodo de Runge Kutta de cuarto orden empleando las estimaciones bayesianas de los par´ametros cuando se utilizaron distribuciones a prioris uniformes para los par´ametros S I , S G , p 2 y G 0.

Figura 5.1: Ajuste de la soluci´on num´erica del modelo minimal a datos cl´ınicos de glucosa utilizando distribuciones a prioris uniformes para los sujetos 1 y 2.

Figura 5.2: Ajuste de la soluci´on num´erica del modelo minimal a datos cl´ınicos de glucosa utilizando distribuciones a prioris uniformes para los sujetos 3 y 4.

Figura 5.3: Ajuste de la soluci´on num´erica del modelo minimal a datos cl´ınicos de glucosa utilizando distribuciones a prioris uniformes para los sujetos 5 y 6.

Figura 5.4: Ajuste de la soluci´on num´erica del modelo minimal a datos cl´ınicos de glucosa utilizando distribuciones a prioris uniformes para los sujetos 7 y 8.

Figura 5.5: Ajuste de la soluci´on num´erica del modelo minimal a datos cl´ınicos de glucosa utilizando distribuciones a prioris uniformes para los sujetos 9 y 10.

El ajuste de manera general es bueno, aunque se observa que el sujeto 4 en la Figura 5.2, el sujeto 7 en la Figura 5.4 y el sujeto 10 en la Figura 5.5 fueron los que arrojaron mayor diferencia entre la soluci´on y los valores cl´ınicos cuando se utiliz´o el enfoque bayesiano con distribuciones a prioris uniformes. Para estos mismos sujetos, se aprecia que las estimaciones de m´ınimos cuadrados arrojaron mejores resultados al ajustar los datos. En el caso de los sujetos 3 y 6 en las Figuras 5.2 y 5.3 respectivamente, donde se tienen mediciones de glucosa m´as elevadas que las comu´nmente observadas en personas diab´eticas tipo 2 el ajuste mediante la t´ecnica bayesiana fue muy bueno para ambos casos. Cuando se utiliz´o m´ınimos cuadrados se aprecia que el ajuste no es bueno. Este resultado justifica el por qu´e los intervalos cre´ıbles obtenidos para los par´ametros S G y p 2 en los sujetos 3 y 6 no conten´ıan las estimaciones de m´ınimos cuadrados reportadas en Pillonetto y colaboradores [29], ya que la metodolog´ıa de m´ınimos cuadrados es sensible a la presencia de estos casos extremos. Adema´s apoya el hecho de que la metodolog´ıa bayesiana responde de manera efectiva al estimar los par´ametros del modelo minimal en sujetos diab´eticos tipo 2 cuyas mediciones de glucosa en sangre son muy elevadas.

A continuaci´on en la Figura 5.6 se muestran las soluciones num´ericas obtenidas por el m´etodo de Runge Kutta de cuarto orden con las estimaciones bayesianas de los par´ametros para los 10 sujetos cuando solo se utilizaron distribuciones a prioris uniformes.

Los datos de glucosa para cada sujeto en la Figura 5.6 han sido superpuestos con el prop´osito de observar el comportamiento general de cada una de las soluciones num´ericas cuando se emplearon las estimaciones bayesianas de los par´ametros que resultaron de utilizar distribuciones a prioris uniformes. Las l´ıneas horizontales punteadas de color negro represen- tan el rango de variabilidad en el cual oscilan los valores de glucosa para personas diab´eticas tipo 2; la l´ınea inferior est´a representando el valor de 80 mg /dly la l´ınea superior el valor de 180 mg/dl, estos valores fueron establecidos en consecuencia con Diabetes Mellitus MX [58].

Figura 5.6: Ajuste para distribuciones a prioris uniformes con bandas de valores de glucosa para sujetos diab´eticos tipo 2.

Como se observa en la Figura 5.6, despu´es de aproximadamente 60 min de la ingesti´on del bolo de glucosa, la mayor´ıa de las soluciones obtenidas se encuentran dentro de las l´ıneas punteadas excepto en los sujetos 3 y 6. Este resultado sugiere que las estimaciones bayesianas de los par´ametros se comportan de manera correcta ya que una vez pasado el efecto inicial del bolo de glucosa deber´ıa esperarse que los niveles de glucosa en sangre vuelvan a estar dentro del rango esperado para un sujeto diab´etico tipo 2. Esto puede observarse facilmente en la Figura 5.6, donde pasados los 240 min de la ingesti´on del bolo de glucosa, las soluciones num´ericas con par´ametros estimados por la metodolog´ıa bayesiana para cada uno de los suje- tos tienden a agruparse. El hecho de que las soluciones num´ericas de los sujetos 3 y 6 no est´en dentro de las l´ıneas punteadas es consecuencia de las mediciones de glucosa observadas para estos sujetos, las cuales fueron muy elevadas; sin embargo, se puede observar como despu´es de aproximadamente 60 min de la ingesti´on del bolo de glucosa, ambas soluciones num´ericas empiezan a decrecer y al cabo de los 240 min est´an muy pr´oximas entre s´ı.

De manera general, la Figura 5.6 muestra visualmente el desempen˜o del modelo mini- mal en sujetos diab´eticos tipo 2 cuando se estimaron sus par´ametros mediante el enfoque bayesiano utilizando distribuciones a prioris uniformes.

5.2. Distribucio´n a priori refinada para S I y uniforme para los dem´as par´ametros

En la Tabla 5.5 se muestran las estimaciones bayesianas obtenidas para cada uno de los par´ametros del modelo minimal cuando se utilizaron distribuciones a prioris uniformes para S G , p 2, G 0 y una distribuci´on a priori refinada para S I . Dentro de par´entesis se encuentran los intervalos cre´ıbles del 95 % de probabilidad para cada una de las estimaciones bayesianas. Las estimaciones obtenidas en la Tabla 5.5 est´an respaldadas por los diagn´osticos de convergencia realizados a las distribuciones a posteriori marginales de los par´ametros. A con- tinuaci´on, en la Tabla 5.4 se muestran los resultados obtenidos del diagn´ostico de convergencia de Gelman y Rubin para cada uno de los sujetos.

Cuadro 5.4: Diagn´ostico de Gelman y Rubin.

Las trazas de las cadenas MCMC de las distribuciones marginales a posteriori de los par´ametros con sus respectivas funciones de densidad a posteriori para cada uno de los sujetos se presentan en los anexos del 11 al 20.

De manera similar a la descripci´on realizada a la Tabla 5.3, se podr´ıa hacer una descripci´on de la Tabla 5.5 respecto a la variabilidad de las estimaciones puntuales as´ı como de sus intervalos cre´ıbles. Para el par´ametro S I , las estimaciones de m´ınimos cuadrados reportadas en Pillonetto y colaboradores [29] todas est´an dentro de los intervalos cre´ıbles obtenidos excepto en el caso de los sujetos 6 y 9. En cuanto al par´ametro S G , las estimaciones de m´ınimos cuadrados reportadas en Pillonetto y colaboradores [29] que no est´an contenidas en los intervalos cre´ıbles son las de los sujetos 2 y 6. Todos los intervalos cre´ıbles obtenidos para p 2 contienen a las estimaciones de m´ınimos cuadrados de Pillonetto y colaboradores [29] excepto en los sujetos 1, 6, 7 y 9. Para el caso de G 0, las estimaciones de m´ınimos cuadrados de Pillonetto y colaboradores [29] estuvieron contenidas en los intervalos cre´ıbles obtenidos, excepto en los sujetos 1 y 2.

Cuadro 5.5: Estimaciones de los par´ametros del modelo minimal de regulaci´on de la glucosa utilizando distribuciones a prioris uniformes para los par´ametros S G , p 2, G 0 y una a priori refinada para S I.

A diferencia de lo ocurrido cuando solo se utilizaron distribuciones a prioris uniformes para todos los par´ametros, en este caso, existen dos estimaciones puntuales de m´ınimos cuadrados [29] del par´ametro S I que no est´an contenidas dentro de los intervalos cre´ıbles obtenidos. Tambi´en, para el par´ametro S G repiten los casos de los sujetos 2 y 6. En cuanto al par´ametro p 2, vuelve a repetir como el par´ametro con m´as sujetos cuyas estimaciones de m´ınimos cuadrados [29] no est´an contenidas en los intervalos cre´ıbles obtenidos, repiti´endose los sujetos 6, 7 y 9. Por u´ltimo, puede observarse que en el caso del par´ametro G 0, repiten nuevamente los sujetos 1 y 2, para los cuales sus estimaciones de m´ınimos cuadrados [29] no est´an contenidas en los intervalos cre´ıbles obtenidos.

En el caso del sujeto 3, se tuvo que cambiar la ponderaci´on en la distribuci´on a priori del par´ametro S I debido a que las cadenas MCMC de algunos par´ametros no converg´ıan. La nueva ponderaci´on utilizada fue de 0.90 y 0.10, a diferencia de la empleada para el resto de los sujetos que era de 0.75 y 0.25.

ajustado y los datos cl´ınicos de glucosa para cada uno de los sujetos cuando se emplearon las estimaciones bayesianas obtenidas al utilizar una distribuci´on a priori refinada para el par´ametro S I y distribuciones a prioris uniformes para los dem´as par´ametros. Los puntos rojos representan las mediciones cl´ınicas de glucosa en sangre de cada sujeto. La l´ınea negra continua es la soluci´on num´erica mediante el m´etodo de Runge Kutta de cuarto orden uti- lizando las estimaciones de m´ınimos cuadrados de los par´ametros reportadas en Pillonetto y colaboradores [29]. La l´ınea verde punteada es la soluci´on num´erica mediante el m´etodo de Runge Kutta de cuarto orden empleando las estimaciones bayesianas de los par´ametros cuando se utiliz´o una a priori refinada para S I y distribuciones a prioris uniformes para los dem´as par´ametros.

Figura 5.7: Ajuste de la soluci´on num´erica del modelo minimal a datos cl´ınicos de glucosa utilizando una distribuci´on a priori refinada para S I en los sujetos 1 y 2.

Figura 5.8: Ajuste de la soluci´on num´erica del modelo minimal a datos cl´ınicos de glucosa utilizando una distribuci´on a priori refinada para S I en los sujetos 3 y 4.

Figura 5.9: Ajuste de la soluci´on num´erica del modelo minimal a datos cl´ınicos de glucosa utilizando una distribuci´on a priori refinada para S I en los sujetos 5 y 6.

Figura 5.10: Ajuste de la soluci´on num´erica del modelo minimal a datos cl´ınicos de glucosa utilizando una distribuci´on a priori refinada para S I en los sujetos 7 y 8.

Figura 5.11: Ajuste de la soluci´on num´erica del modelo minimal a datos cl´ınicos de glucosa utilizando una distribuci´on a priori refinada para S I en los sujetos 9 y 10.

De manera general, el comportamiento observado en las Figuras 5.7, 5.8, 5.9, 5.10 y

5.11 es muy similar al observado en las Figuras 5.1, 5.2, 5.3, 5.4 y 5.5. Las estimaciones obtenidas utilizando distribuciones a prioris uniformes para todos los par´ametros o empleando distribuciones a prioris uniformes para S G , p 2, G 0 y una distribuci´on a priori refinada para S I son muy similares. Esto implica que la discusi´on de las Figuras 5.7, 5.8, 5.9, 5.10 y 5.11 es an´aloga a la realizada a las Figuras 5.1, 5.2, 5.3, 5.4 y 5.5. El caso del sujeto 9 result´o ser el de mayores diferencias, ya que se puede observar en las Figuras 5.5 y 5.11 que el uso de distribuciones a prioris uniformes proporciona un mejor ajuste a los datos de glucosa.

En la Figura 5.12 se muestran las soluciones num´ericas obtenidas por el m´etodo de Runge Kutta de cuarto orden con las estimaciones bayesianas de los par´ametros para los 10 sujetos cuando se utilizaron distribuciones a prioris uniformes para S G , p 2, G 0, y una distribuci´on a priori refinada para S I.

El comportamiento de las soluciones num´ericas en la Figura 5.12 es similar al observado en la Figura 5.6. Se podr´ıa inferir que los dos modelos utilizados son semejantes en cuanto al comportamiento de las soluciones num´ericas cuando se utilizaron las estimaciones bayesianas, ya sea con a prioris uniformes o con a prioris uniformes para S G, p 2, G 0 y una a priori refinada para S I.

Figura 5.12: Ajuste cuando se utiliz´o una distribuci´on a priori refinada para S I con bandas de valores de glucosa para sujetos diab´eticos tipo 2.

5.3. Comparaci´on de modelos

En la Tabla 5.6 se presentan los resultados de aplicar el DIC, el RMSE y el Factor Bayes (FB) a cada uno de los sujetos del estudio en dependencia del modelo que se utiliz´o.

Cuadro 5.6: Criterios de comparaci´on

De manera general, la comparaci´on realizada mostr´o que para los sujetos 1, 2, 5, 7 y 8 el mejor modelo fue el que emplea una distribuci´on a priori refinada para el par´ametro S I y distribuciones a prioris uniformes para S G, p 2 y G 0; mientras que para los sujetos 3, 4, 6, 9 y 10 el mejor modelo es el que emplea distribuciones a prioris uniformes para todos los par´ametros.

Si se realiza un an´alisis sobre los resultados de cada uno de los criterios empleados se puede ver que en el caso del DIC, el modelo que emplea distribuciones a prioris uniformes para todos los par´ametros result´o ser mejor para los sujetos 3, 4, 6, 9 y 10; mientras que el modelo que utiliza una distribuci´on a priori refinada para S I y distribuciones a prioris uniformes para el resto de los par´ametros result´o ser mejor para los restantes sujetos. Cuando se aplic´o el RSME este result´o ser mejor para los sujetos 3, 4, 6, 7, 8 y 9 al utilizar distribuciones a prioris uniformes para todos los par´ametros. En el caso del FB, el modelo que emplea una distribuci´on a priori refinada para el par´ametro S I result´o ser superior en los sujetos 1, 2, 3, 4, 5, 7 y 8.

En general, las diferencias existentes entre los modelos es m´ınima, ya que se puede observar por ejemplo, como los valores DIC obtenidos para cada uno de los sujetos en los dos modelos son muy parecidos. La misma situaci´on es apreciable cuando se aplic´o el FB ya que se ve como sus valores oscilan la mayor´ıa entre 1 y 2, y en consecuencia con la tabla de Kass y Raftery presentada en la secci´on 3.8 la evidencia a favor del modelo que utiliza una distribuci´on a priori refinada para S I y distribuciones a prioris uniformes para el resto de los par´ametros, no vale m´as que una simple menci´on.

Para el caso de los sujetos 3 y 6 cuyas mediciones de glucosa en sangre fueron m´as elevadas que el resto de los sujetos, puede verse que el modelo que emplea distribuciones a prioris uniformes para todos los par´ametros result´o ser mejor.

Como resultado de este an´alisis se decidi´o seleccionar al modelo que emplea distribuciones a prioris uniformes para todos los par´ametros como el modelo que mejor ajusta a los datos de glucosa de sujetos diab´eticos tipo 2 que se emplearon.

Cap´ıtulo 6

Conclusiones

Se concluye que la estimaci´on de los par´ametros del modelo minimal de regulaci´on de la glucosa mediante el enfoque bayesiano result´o ser exitosa, debido a que se aproxim´o la media de la verosimilitud de los datos por el m´etodo num´erico de Runge Kutta de cuarto orden, sin necesidad de fijar los valores iniciales a los par´ametros ni tampoco fijar la condici´on inicial de la variable correspondiente a la concentraci´on de glucosa en sangre; esto garantiz´o que las estimaciones no dependieran de la condici´on inicial ni de los valores iniciales de los par´ametros.

Por otro lado, el empleo de distribuciones a prioris uniformes independientes para los par´ametros arroj´o buenas estimaciones; mientras que el uso de una distribuci´on a priori re- finada para el par´ametro S I , manteniendo distribuciones a prioris uniformes para el resto de los par´ametros result´o ser tambi´en una buena alternativa. En este u´ltimo caso se incorpor´o m´as informaci´on previa al par´ametro S I traducida en una distribuci´on a priori refinada de acuerdo con art´ıculos publicados al respecto, esta informaci´on extra no result´o ser una mejora significativa ya que, en general, los resultados fueron muy similares a los obtenidos cuando se utilizaron distribuciones a prioris uniformes para todos los par´ametros. Por ello se concluye que sin utilizar una mezcla de distribuciones a prioris para el par´ametro S I las estimaciones obtenidas proporcionaron un buen ajuste a los datos cl´ınicos de glucosa.

De acuerdo a los intervalos cre´ıbles obtenidos para los par´ametros se observ´o que contie- nen, en su mayor´ıa, las estimaciones por m´ınimos cuadrados que han sido reportadas sobre los mismos datos. Estos intervalos cre´ıbles son interpretables biol´ogicamente ya que no contienen valores negativos, a diferencia de los intervalos de confianza obtenidos por m´ınimos cuadra- dos que en algunos casos si inclu´ıan valores negativos para los par´ametros. Este resultado confirma la superioridad de la metodolog´ıa bayesiana sobre m´ınimos cuadrados cuando se estiman los par´ametros del modelo minimal de regulaci´on de la glucosa en sujetos diab´eticos tipo 2 por intervalos.

Al comparar los modelos se concluye que, utilizando los criterios DIC, RMSE y FB, el modelo que utiliza distribuciones a prioris uniformes para todos los par´ametros fue mejor debido a que sin incorporar informaci´on adicional en las distribuciones a prioris se obtienen buenas estimaciones para cada uno de los par´ametros de acuerdo con los datos de glucosa en sujetos diab´eticos tipo 2 utilizados en este trabajo; particularmente, en los sujetos 3 y 6 donde las mediciones de glucosa fueron mayores a las comu´nmente observadas.

Como conclusi´on general, en el caso de sujetos diab´eticos tipo 2 el uso de distribuciones a prioris uniformes independientes resulta una buena alternativa estad´ıstica para la estimaci´on de par´ametros utilizando el modelo minimal de regulaci´on de la glucosa, ya que los resulta- dos son interpretables biol´ogicamente y resultan mejor que las estimaciones obtenidas por m´ınimos cuadrados.

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Anexo 1

Figura 1: Trazas y densidades posteriores marginales con a prioris uniformes para el sujeto 1.

Anexo 2

Figura 2: Trazas y densidades posteriores marginales con a prioris uniformes para el sujeto 2.

Anexo 3

Figura 3: Trazas y densidades posteriores marginales con a prioris uniformes para el sujeto 3.

Anexo 4

Figura 4: Trazas y densidades posteriores marginales con a prioris uniformes para el sujeto 4.

Anexo 5

Figura 5: Trazas y densidades posteriores marginales con a prioris uniformes para el sujeto 5.

Anexo 6

Figura 6: Trazas y densidades posteriores marginales con a prioris uniformes para el sujeto 6.

Anexo 7

Figura 7: Trazas y densidades posteriores marginales con a prioris uniformes para el sujeto 7.

Anexo 8

Figura 8: Trazas y densidades posteriores marginales con a prioris uniformes para el sujeto 8.

Anexo 9

Figura 9: Trazas y densidades posteriores marginales con a prioris uniformes para el sujeto 9.

Anexo 10

Figura 10: Trazas y densidades posteriores marginales con a prioris uniformes para el sujeto 10.

Anexo 11

Figura 11: Trazas y densidades posteriores marginales del sujeto 1 con una a priori refinada para SI .

Anexo 12

Figura 12: Trazas y densidades posteriores marginales del sujeto 2 con una a priori refinada

para SI .

Anexo 13

Figura 13: Trazas y densidades posteriores marginales del sujeto 2 con una a priori refinada para SI .

Anexo 14

Figura 14: Trazas y densidades posteriores marginales del sujeto 4 con una a priori refinada para SI .

Anexo 15

Figura 15: Trazas y densidades posteriores marginales del sujeto 5 con una a priori re_nada

para SI .

Anexo 16

Figura 16: Trazas y densidades posteriores marginales del sujeto 6 con una a priori refinada para SI .

Anexo 17

Figura 17: Trazas y densidades posteriores marginales del sujeto 7 con una a priori refinada para SI .

Anexo 18

Figura 18: Trazas y densidades posteriores marginales del sujeto 8 con una a priori refinada para SI .

Anexo 19

Figura 19: Trazas y densidades posteriores marginales del sujeto 9 con una a priori refinada para SI .

Anexo 20

Figura 20: Trazas y densidades posteriores marginales del sujeto 10 con una a priori refinada para SI .